Клиническая фармакология и фармакотерапия / part20 / part20-10

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 20 ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОСТЕЙ - 20.1 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА  

Глава 20 ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОСТЕЙ  

Остеопороз – это группа метаболических заболеваний костей, которые характеризуются снижением плотности нормально минерализованной кости, которая становится более порозной и тонкой. При этом снижается ее устойчивость к механическим воздействиям, что и способствует более частым переломам. Отсюда понятно большое социальное значение этой патологии, приводящей часто к обездвиживанию различных категорий больных, особенно пожилых. Остеопороз часто развивается в менопаузе у женщин и обусловливает 1,5 млн переломов в год в США. Помимо опорной функции скелет несет также динамичные запасы таких минеральных соединений, как кальций и фосфор, активно участвующие в метаболизме. При этом клинические проявления остеопороза могут возникнуть со значительным опозданием после его развития.

С последствиями остеопороза в виде переломов костей имеют дело прежде всего хирурги-травматологи, однако спектр патологических состояний, приводящих к остеопорозу, достаточно широк и с этими заболеваниями встречаются различные специалисты. При остеопорозе у женщин с климаксом чаще всего показаны женские половые гормоны и, следовательно, наблюдение гинеколога. Эндокринологи сталкиваются с патологией костей при нарушении функции паращитовидных, щитовидной желез, а также при гиперкортизонизме. Изменения суставов и костей с остеопорозом – предмет внимания ревматологов, которые к тому же достаточно часто применяют в своей практике кортикостероиды. Онкологи часто сталкиваются при метастазах опухолей в кости с нарушением их структуры и склонностью к переломам. Остеопороз у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, – предмет заботы нефрологов. Кроме того, мы не должны забывать о значительном постарении населения, имея в виду, что остеопороз относится к частым проявлениям гериатрической патологии. Эта проблема возникает в условиях длительной невесомости, а также при применении некоторых лекарств, у алкоголиков и длительно курящих лиц.

Костная ткань обладает активным метаболизмом и участвует в минеральном гомеостазе. Скелет состоит из двух типов костной ткани: кортикальной – компактной, составляющей 75% веса скелета, и трабекулярной, которая состоит из сети трабекул внутри кости. Этот тип ткани наиболее метаболически активен и более чувствителен к метаболическим расстройствам. Хотя она составляет 25% веса скелета, однако дает 75% поверхности костной ткани, включающейся в ремоделирование костей.

Органический компонент костной ткани, именуемый остеоидом, состоит из коллагена и неколлагеновых белков. Коллаген наиболее массивная часть структурного остеоида, составляющая более 95% его объема. Остеоид продуцируется остеобластами. Неорганическая часть костной ткани состоит из гидроксиапатита, нерастворимого микрокристаллического минерала, первоначально откладывающегося в органическом матриксе в виде фосфата кальция и позднее трансформирующегося в кристаллы апатита. Кроме того, в костях находят другие ионы: карбонаты, магний, натрий, кальций, фтор, которые, по-видимому, имеют значение для формирования структуры и участвуют в метаболизме. Минеральные вещества накапливаются как в кортикальной компактной, так и трабекулярной части костей и имеют решающее значение в устойчивости к механическому воздействию на кость. Клетки костной ткани, располагающиеся на поверхности, являются наиболее метаболически активной ее частью. Существует три типа клеток: остеобласты, которые продуцируют матрикс кости, остеокласты, которые участвуют в резорбции матрикса, и остеоциты, в которые превращаются остеобласты и которые могут активировать как остеобласты, так и остеокласты. После прекращения роста продукция кости производится остеобластами, а резорбция – остеокластами. Этот постояный процесс замены костной ткани происходит под влиянием комплекса взаимозависимых гормональных и других факторов, на которые влияют также физические упражнения, возраст и диета.

Образование костной ткани усиливается под влиянием таких гормонов, как эстрогены, андрогены, гормон роста и тиреоидные гормоны. Резорбция костной ткани стимулируется кортикостероидами, как экзо-, так и эндогенными, а также низким уровнем сывороточного кальция и при отсутствии физических упражнений.

Количество остеобластов, способствующих синтезу костной ткани, увеличивается при освобождении различных факторов роста из ресорбируемой ткани. К ним относятся инсулиноподобные факторы роста 1 (ИПФ-1), а также ИПФ-2, трансформирующий рост фактор – бета (ТРФ-бета) и тромбоцитарный фактор роста (ТФР).

В нормальных условиях активность остеокластов угнетается под влиянием трансформирующего рост фактора бета. Продукция остеокластов стимулируется интерлейкином 1 и 3 и гранулоцит-макрофагкалониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ), которые продуцируются остеобластами.

Большое влияние на метаболизм кости оказывают эстрогены. Они ингибируют секрецию интерлейкина 1 (ИЛ 1) периферическими моноцитами, а также других цитокинов, вырабатываемых остеобластами. Дефицит эстрогенов приводит к усилению образования других цитокинов, таких как туморнекротизирующий фактор альфа (ТНФ-альфа) и ГМКСФ и ИЛ-6. Все эти цитокины способствуют увеличенному образованию остеокластов и ведут к усиленной резорбции кости. Эстрогены влияют также на регуляцию экскреции кальция почками.

Ремоделирование (перестройка) кости происходит благодаря активности костных клеток на поверхности периоста и особенно трабекул. Ткань трабекул обладает наибольшей метаболической активностью в течение всей жизни, и многие заболевания, приводящие к остеопорозу, являются результатом избыточной потери трабекулярной кости. Иммобилизация в обычных условиях ведет к истончению и потере трабекул.

Остеопороз развивается, если интенсивность образования костной ткани существенно уступает ее резорбции. Важная роль в этих процессах принадлежит иону кальция, в частности ионизированному кальцию во внеклеточной жидкости. Внеклеточный ионизированный кальций (менее 1% всего кальция тела) является метаболически активной фракцией этого иона и участвует в регуляции многих жизненно важных процессов как внутри, так и вне клеток. Уровень ионизированного кальция колеблется и поддерживается благодаря системе, включающей витамин Д и эндокринные факторы, которые увеличивают абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, реабсорбцию в почках и вымывание из костей.

Потеря костной ткани начинается в возрасте примерно 40 лет как у мужчин, так и у женщин. Она происходит в значительной степени под влиянием нарушений секреции половых гормонов. К 75 годам масса костной ткани может быть уменьшена до половины по сравнению с массой в возрасте в 30 лет.

Причины и факторы риска остеопороза. Дефицит эстрогенов, особенно наступающий в менопаузе, считается одним из наиболее важных факторов, ведущих к остеопорозу. Его связывают с повышением резорбций кости в связи с резким повышением активности цитокинов, участвующих в ремоделировании кости. Это касается также женщин, страдающих нервной анорексией с аменореей. Среди других эндокринных расстройств, приводящих к остеопении и остеопорозу, следует назвать гипогонадизм как у мужчин, так и у женщин, гипертиреоидизм, в том числе у больных, проводящих длительную заместительную терапию по поводу гипотиреоидизма, гиперпаратиреоз, приводящий к фиброзно-кистозному остеиту и протекающий с гиперкальциемией. Гиперкортизонизм, особенно при длительной кортикостероидной терапии, сопровождается катаболическим эффектом и снижением всасывания кальция в тонком кишечнике, что стимулирует усиление резорбции кости.

Недостаток содержания в пище кальция, витамина Д и некоторых других веществ, в частности аскорбиновой кислоты, белка, – факторы риска остеопороза. Нарушение всасывания этих элементов особенно легко возникает у людей в старческом возрасте, а также при неврогенной анорексии. Следует иметь в виду, что витамин Д образуется также в организме под влиянием прямых солнечных лучей.

Факторами риска являются также длительное использование таких лекарств, как гепарин, метатрексат, противосудорожные средства, барбитураты, соли тяжелых металлов. Хронический алкоголизм у молодых людей в связи с расстройствами питания и снижением всасывания также служит причиной остеопороза.

Хронические заболевания, ведущие к остеопорозу: ревматоидный артрит, как ювенильный, так и у взрослых, саркоидоз, цирроз печени, а также неопластические поражения костного мозга (миелома, лейкозы).

Важными факторами остеопороза являются также расстройства движения, связанные с параличом, длительной иммобилизацией по разным причинам, длительное состояние невесомости у космонавтов.

Клинические проявления остеопороза связаны в первую очередь с более частым возникновением переломов костей, прежде всего позвоночника, бедренной кости и дистальной части лучевой кости. Переломы возникают при падении, чему способствуют неврологические, сердечно-сосудистые нарушения и расстройства зрения. Компрессионный перелом позвоночника может быть как бы спонтанным и сопровождается острой болью в спине, в грудном или поясничном отделе позвоночника. Однако поражение не всегда вызывает корешковые неврологические расстройства, в результате прогрессирования компрессионных переломов происходит развитие грудного кифоза с уменьшением размеров как грудной, так и брюшной полости, уменьшением роста больного.

Диагностика остеопороза чаще всего имеет место в случае возникновения перелома. При этом учитывается также возраст больного, состояние менопаузы, оценивается возможность различных эндокринных расстройств и неопластических поражений.

Оценка плотности костной ткани может быть ориентировочно проведена по обычной рентгенограмме. Однако чаще всего этого бывает недостаточно. С этой целью используют специальную денситометрию и количественную компьютерную рентгеновскую томографию, что позволяет точнее оценить плотность кости.

Установлено, что измерение костной массы в любом участке скелета позволяет оценить общую выраженность остеопороза и предсказать вероятность переломов в любой части тела. В связи с этим представляется обоснованным более широкое использование для оценки плотности кости и диагностики остеопороза костей предплечья с помощью денситометров типа ДТХ, основанных на одно- или двухуровневой рентгеновской абсорбциометрии. Эти приборы с помощью рентгеновских лучей (в условиях очень низкой суммарной дозы облучения) определяют плотность костей в дистальной части запястья.

Результат исследования представляется в виде содержания минеральных веществ в кости в граммах, в том числе на единицу площади или объема кости.

Компьютеризация с соответствующей базой данных позволяет сравнить полученные результаты с нормальными для соответствующего пола и возраста, а в дальнейшем оценить динамику состояния костной ткани, т.е. мониторинг.

Одновременно для оценки величины ежегодной потери костной массы в процентах используются специальные биохимические маркеры костного метаболизма. Активность процессов образования костей определяется с помощью щелочной фосфатазы и так называемого остеокальцина плазмы. Активность резорбции определяется с помощью кальций/ креатинин и гидроксипролин/креатинин мочи.

Остеопороз следует отличать от остеомаляции, которая является остеопеническим состоянием, связанным с нарушением минерализации костей. Наиболее частые ее причины – рахит, т.е. дефицит витамина Д, хроническая почечная недостаточность, состояние, связанное с гипофосфатемией. Более редкими причинами являются почечный и канальцевый ацидоз, интоксикация алюминием, опухоли. В отличие от остеопороза, остеомаляция может, помимо рахита у детей, обусловить генерализованные боли в костях. Рентгенологические проявления обоих состояний могут быть одинаковыми. Остеомаляция также проявляется симметричными патологическими переломами и травматическими переломами различных костей.